Bệnh alzheimer là gì? Các công bố khoa học về Bệnh alzheimer

Đã hơn 10 năm kể từ khi giả thuyết đầu tiên được đề xuất rằng sự thoái hóa thần kinh trong bệnh Alzheimer (AD) có thể được gây ra bởi sự lắng đọng của peptide amyloid β (Aβ) trong các mảng trong mô não. Theo giả thuyết amyloid, sự tích tụ của Aβ trong não là yếu tố chính thúc đẩy cơ chế tiến triển của bệnh AD. Phần còn lại của quá trình bệnh, bao gồm sự hình thành các búi sợi thần kinh chứa protein tau, được cho là kết quả từ sự mất cân bằng giữa sản xuất Aβ và việc loại bỏ Aβ.

Allele apolipoprotein E loại 4 ( APOE -ε4) có mối liên hệ di truyền với các dạng bệnh Alzheimer (AD) muộn khởi phát phổ biến và sporadic trong gia đình. Nguy cơ mắc AD tăng từ 20% lên 90% và tuổi trung bình khởi phát giảm từ 84 xuống 68 tuổi với số lượng allele APOE -ε4 gia tăng trong 42 gia đình có bệnh AD khởi phát muộn. Do đó, liều gen APOE -ε4 là một yếu tố rủi ro chính cho bệnh AD khởi phát muộn và, trong những gia đình này, đồng hợp tử cho APOE -ε4 gần như đủ để gây ra bệnh AD vào tuổi 80.

Quá trình sinh bệnh lý của bệnh Alzheimer (AD) được cho là bắt đầu nhiều năm trước khi chẩn đoán bệnh mất trí nhớ do AD. Giai đoạn "tiền lâm sàng" kéo dài này của AD sẽ cung cấp một cơ hội quan trọng cho can thiệp điều trị; tuy nhiên, chúng ta cần làm rõ thêm mối liên hệ giữa chuỗi bệnh lý của AD và sự xuất hiện của các triệu chứng lâm sàng. Viện Quốc gia về Lão hóa và Hiệp hội Alzheimer đã triệu tập một nhóm làm việc quốc tế để xem xét các bằng chứng về biomarker, dịch tễ học và tâm lý thần kinh, và để phát triển các khuyến nghị nhằm xác định các yếu tố nào dự đoán tốt nhất nguy cơ tiến triển từ nhận thức "bình thường" sang suy giảm nhận thức nhẹ và bệnh mất trí nhớ do AD. Chúng tôi đề xuất một khung khái niệm và các tiêu chí nghiên cứu hoạt động, dựa trên các bằng chứng khoa học hiện có cho đến nay, để kiểm tra và tinh chỉnh các mô hình này thông qua các nghiên cứu lâm sàng theo chiều dọc. Những khuyến nghị này chỉ nhằm mục đích nghiên cứu và hiện tại không có bất kỳ ý nghĩa lâm sàng nào. Hy vọng rằng những khuyến nghị này sẽ cung cấp một khuôn khổ chung để thúc đẩy nghiên cứu về bệnh AD tiền lâm sàng và cuối cùng, hỗ trợ lĩnh vực này trong việc tiến tới can thiệp sớm ở giai đoạn của AD khi một số liệu pháp làm thay đổi bệnh có thể hiệu quả nhất.

Báo cáo này mô tả nghiên cứu đầu tiên trên người về một chất đánh dấu hình ảnh amyloid mới, được gọi là Pittsburgh Compound‐B (PIB), ở 16 bệnh nhân được chẩn đoán mắc bệnh Alzheimer nhẹ và 9 đối chứng. So với các đối chứng, bệnh nhân bệnh Alzheimer thường cho thấy sự lưu giữ PIB rõ rệt ở các khu vực vỏ não liên kết, nơi được biết là chứa một lượng lớn các lắng đọng amyloid trong bệnh Alzheimer. Trong nhóm bệnh nhân bệnh Alzheimer, sự lưu giữ PIB tăng cao nhất ở vỏ não trán (1,94 lần, p = 0,0001). Sự tăng lớn cũng được quan sát thấy ở vỏ não đỉnh (1,71 lần, p = 0,0002), vỏ não thái dương (1,52 lần, p = 0,002) và vỏ não chẩm (1,54 lần, p = 0,002) cũng như trong nhân đuôi (1,76 lần, p = 0,0001). Sự lưu giữ PIB tương đương ở bệnh nhân và đối chứng trong các khu vực được biết là tương đối không bị ảnh hưởng bởi sự lắng đọng amyloid (chẳng hạn như chất trắng dưới vỏ, cầu não và tiểu não). Các nghiên cứu ở ba đối chứng khỏe mạnh trẻ (21 tuổi) và sáu đối chứng khỏe mạnh lớn tuổi (69,5 ± 11 tuổi) cho thấy sự lưu giữ PIB thấp ở các khu vực vỏ não và không có sự khác biệt nhóm đáng kể giữa các đối chứng trẻ và lớn tuổi. Ở các khu vực vỏ não, sự lưu giữ PIB tương quan nghịch với chuyển hóa glucose não được xác định bằng 18F‐fluorodeoxyglucose. Mối quan hệ này mạnh mẽ nhất ở vỏ não đỉnh (r = −0,72; p = 0,0001). Kết quả cho thấy rằng hình ảnh PET với chất đánh dấu mới, PIB, có thể cung cấp thông tin định lượng về các lắng đọng amyloid ở các đối tượng còn sống.

Apolipoprotein E được định vị miễn dịch hóa học tại các mảng bám lão hóa, amyloid mạch máu và đám rối neurofibrillary của bệnh Alzheimer. Trong thí nghiệm in vitro, apolipoprotein E trong dịch não tủy liên kết với peptit beta A4 tổng hợp (thành phần chính của mảng bám lão hóa) với độ gắn kết cao. Các axit amin từ 12-28 của peptit beta A4 là cần thiết. Gen của apolipoprotein E nằm trên nhiễm sắc thể 19q13.2, trong khu vực trước đây được liên kết với sự kết hợp bệnh Alzheimer gia đình khởi phát muộn. Phân tích các alen apolipoprotein E trong bệnh Alzheimer và nhóm chứng đã chỉ ra rằng có một sự liên kết rất đáng kể với alen loại 4 của apolipoprotein E (APOE-epsilon 4) và bệnh Alzheimer gia đình khởi phát muộn. Tần suất alen của APOE-epsilon 4 trong 30 bệnh nhân bị ảnh hưởng ngẫu nhiên, mỗi người đến từ một gia đình bệnh Alzheimer khác nhau, là 0.50 +/- 0.06; tần suất alen của APOE-epsilon 4 trong 91 người kiểm soát không liên quan cùng độ tuổi là 0.16 +/- 0.03 (Z = 2.44, P = 0.014). Vai trò chức năng của isoform apolipoprotein E-E4 trong cơ chế bệnh sinh của bệnh Alzheimer gia đình khởi phát muộn được gợi ý.

Chúng tôi trình bày cả hồi quy tuyến tính và phân tích đa biến tương quan ba bài kiểm tra thần kinh tâm lý toàn cầu với một số đo lường cấu trúc và hóa học thần kinh được thực hiện trên một chuỗi mười lăm bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer và chín đối tượng bình thường về mặt thần kinh. Dữ liệu thống kê cho thấy chỉ có mối tương quan yếu giữa các chỉ số tâm lý học và mảng bám cũng như đám rối, nhưng mật độ synapse vỏ não mới được đo bằng một kỹ thuật miễn dịch hóa sinh/độ đậm đặc mới cho thấy mối tương quan rất mạnh với cả ba phương pháp thử nghiệm tâm lý. Phân tích đa biến bằng hồi quy từng bước tạo ra một mô hình bao gồm mật độ synapse vỏ trán giữa và vỏ thái dương dưới, cộng với số lượng mảng bám vỏ thái dương dưới với hệ số tương quan là 0.96 cho Thang điểm Đánh giá Sa sút trí tuệ của Mattis. Mật độ mảng bám chỉ đóng góp 26% sức mạnh đó.

Lắng đọng amyloid β peptide (Aβ) trong não là một đặc điểm sớm và quan trọng của bệnh Alzheimer. Sự hình thành Aβ phụ thuộc vào sự cắt đứt bằng proteolytic của protein tiền chất amyloid (APP) bởi hai protease chưa biết: β-secretase và γ-secretase. Những protease này là mục tiêu điều trị hàng đầu. Một protease aspartic xuyên màng với tất cả các đặc điểm biết đến của β-secretase đã được nhân bản và đặc trưng. Việc biểu hiện quá mức của protease này, được gọi là BACE (enzyme cắt APP tại địa điểm beta), đã tăng lượng sản phẩm cắt β-secretase, và những sản phẩm này được cắt chính xác và chỉ tại các vị trí được biết đến của β-secretase. Việc ức chế antisense RNA vận chuyển BACE nội sinh đã làm giảm lượng sản phẩm cắt β-secretase, và protein BACE tinh khiết đã cắt các cơ chất có nguồn gốc từ APP với cùng một đặc điểm cụ thể như β-secretase. Cuối cùng, mô hình biểu hiện và vị trí tiểu phân bào của BACE nhất quán với những gì mong đợi cho β-secretase. Sự phát triển trong tương lai của các chất ức chế BACE có thể chứng minh có lợi cho việc điều trị bệnh Alzheimer.

Các đột biến trong gen của protein tiền chất amyloid (APP) và presenilin (PS1, PS2) làm tăng sản xuất β-amyloid 42 (Aβ₄₂) và gây ra bệnh Alzheimer gia đình (FAD). Chuột chuyển gen biểu hiện APP đột biến FAD và PS1 sản xuất dư thừa Aβ₄₂ và thể hiện bệnh lý mảng bám amyloid tương tự như tìm thấy ở AD, nhưng hầu hết các mô hình chuyển gen phát triển mảng bám chậm. Để gia tăng tốc độ phát triển mảng bám và điều tra tác động của mức độ Aβ₄₂ trong não rất cao, chúng tôi đã tạo ra chuột chuyển gen APP/PS1 đồng biểu hiện năm đột biến FAD (chuột 5XFAD) và gia tăng thêm sản xuất Aβ₄₂. Chuột 5XFAD sản xuất Aβ₄₂ gần như hoàn toàn và tích lũy nhanh chóng mức độ Aβ₄₂ trong não với số lượng lớn. Sự lắng đọng amyloid (và gliosis) bắt đầu từ 2 tháng tuổi và đạt được một gánh nặng rất lớn, đặc biệt là ở khu vực hồi hải mã và các lớp vỏ não sâu. Aβ₄₂ nội nơron tích lũy trong não chuột 5XFAD bắt đầu từ 1,5 tháng tuổi (trước khi mảng bám hình thành), được tổng hợp (theo kết quả nhuộm thioflavin S), và xuất hiện trong soma và nhánh nơron. Một số lắng đọng amyloid bắt nguồn từ soma nơron có hình thái bất thường chứa Aβ nội nơron. Các dấu ấn synapse như synaptophysin, syntaxin và mật độ sau synapse 95 (PSD-95) giảm theo tuổi tác trong não chuột 5XFAD, trong khi các nơron hình chóp lớn ở lớp vỏ não 5 và hồi hải mã bị mất. Hơn nữa, mức độ của tiểu đơn vị kích hoạt của kinase phụ thuộc cyclin 5, p25, tăng lên đáng kể ở 9 tháng tuổi trong não chuột 5XFAD, mặc dù có một xu hướng tăng được quan sát thấy từ 3 tháng tuổi, trước khi xảy ra thoái hóa nơron quan trọng hoặc mất nơron. Cuối cùng, chuột 5XFAD có trí nhớ bị suy giảm trong thí nghiệm mê cung hình Y. Do đó, chuột 5XFAD nhanh chóng tái hiện các đặc điểm chính của bệnh lý amyloid trong AD và có thể là những mô hình hữu ích cho thoái hóa nơron do Aβ₄₂ nội nơron gây ra và hình thành mảng bám amyloid.