Bệnh alzheimer là gì? Các công bố khoa học về Bệnh alzheimer

Báo cáo này mô tả nghiên cứu đầu tiên trên người về một chất đánh dấu hình ảnh amyloid mới, được gọi là Pittsburgh Compound‐B (PIB), ở 16 bệnh nhân được chẩn đoán mắc bệnh Alzheimer nhẹ và 9 đối chứng. So với các đối chứng, bệnh nhân bệnh Alzheimer thường cho thấy sự lưu giữ PIB rõ rệt ở các khu vực vỏ não liên kết, nơi được biết là chứa một lượng lớn các lắng đọng amyloid trong bệnh Alzheimer. Trong nhóm bệnh nhân bệnh Alzheimer, sự lưu giữ PIB tăng cao nhất ở vỏ não trán (1,94 lần, p = 0,0001). Sự tăng lớn cũng được quan sát thấy ở vỏ não đỉnh (1,71 lần, p = 0,0002), vỏ não thái dương (1,52 lần, p = 0,002) và vỏ não chẩm (1,54 lần, p = 0,002) cũng như trong nhân đuôi (1,76 lần, p = 0,0001). Sự lưu giữ PIB tương đương ở bệnh nhân và đối chứng trong các khu vực được biết là tương đối không bị ảnh hưởng bởi sự lắng đọng amyloid (chẳng hạn như chất trắng dưới vỏ, cầu não và tiểu não). Các nghiên cứu ở ba đối chứng khỏe mạnh trẻ (21 tuổi) và sáu đối chứng khỏe mạnh lớn tuổi (69,5 ± 11 tuổi) cho thấy sự lưu giữ PIB thấp ở các khu vực vỏ não và không có sự khác biệt nhóm đáng kể giữa các đối chứng trẻ và lớn tuổi. Ở các khu vực vỏ não, sự lưu giữ PIB tương quan nghịch với chuyển hóa glucose não được xác định bằng 18F‐fluorodeoxyglucose. Mối quan hệ này mạnh mẽ nhất ở vỏ não đỉnh (r = −0,72; p = 0,0001). Kết quả cho thấy rằng hình ảnh PET với chất đánh dấu mới, PIB, có thể cung cấp thông tin định lượng về các lắng đọng amyloid ở các đối tượng còn sống.

Chúng tôi trình bày cả hồi quy tuyến tính và phân tích đa biến tương quan ba bài kiểm tra thần kinh tâm lý toàn cầu với một số đo lường cấu trúc và hóa học thần kinh được thực hiện trên một chuỗi mười lăm bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer và chín đối tượng bình thường về mặt thần kinh. Dữ liệu thống kê cho thấy chỉ có mối tương quan yếu giữa các chỉ số tâm lý học và mảng bám cũng như đám rối, nhưng mật độ synapse vỏ não mới được đo bằng một kỹ thuật miễn dịch hóa sinh/độ đậm đặc mới cho thấy mối tương quan rất mạnh với cả ba phương pháp thử nghiệm tâm lý. Phân tích đa biến bằng hồi quy từng bước tạo ra một mô hình bao gồm mật độ synapse vỏ trán giữa và vỏ thái dương dưới, cộng với số lượng mảng bám vỏ thái dương dưới với hệ số tương quan là 0.96 cho Thang điểm Đánh giá Sa sút trí tuệ của Mattis. Mật độ mảng bám chỉ đóng góp 26% sức mạnh đó.

Lắng đọng amyloid β peptide (Aβ) trong não là một đặc điểm sớm và quan trọng của bệnh Alzheimer. Sự hình thành Aβ phụ thuộc vào sự cắt đứt bằng proteolytic của protein tiền chất amyloid (APP) bởi hai protease chưa biết: β-secretase và γ-secretase. Những protease này là mục tiêu điều trị hàng đầu. Một protease aspartic xuyên màng với tất cả các đặc điểm biết đến của β-secretase đã được nhân bản và đặc trưng. Việc biểu hiện quá mức của protease này, được gọi là BACE (enzyme cắt APP tại địa điểm beta), đã tăng lượng sản phẩm cắt β-secretase, và những sản phẩm này được cắt chính xác và chỉ tại các vị trí được biết đến của β-secretase. Việc ức chế antisense RNA vận chuyển BACE nội sinh đã làm giảm lượng sản phẩm cắt β-secretase, và protein BACE tinh khiết đã cắt các cơ chất có nguồn gốc từ APP với cùng một đặc điểm cụ thể như β-secretase. Cuối cùng, mô hình biểu hiện và vị trí tiểu phân bào của BACE nhất quán với những gì mong đợi cho β-secretase. Sự phát triển trong tương lai của các chất ức chế BACE có thể chứng minh có lợi cho việc điều trị bệnh Alzheimer.

Hai protein phong phú với 140 và 134 axit amin đã được tinh khiết và xác định trình tự từ não người. Chúng được xác định thông qua khả năng tương tác của chúng trên các tấm miễn dịch với một kháng thể đơn dòng đã được đặc trưng một phần, kháng thể này nhận diện protein tau theo cơ chế phụ thuộc vào sự phosphoryl hóa. Protein 140 axit amin giống hệt với tiền chất của thành phần không phải Aβ của amyloid bệnh Alzheimer, mà lại có tính đồng hợp cao với synuclein từ các điện bản của cá Torpedo và não chuột. Protein 134 axit amin là đồng homologue với phosphoneuroprotein 14 của bò; nó có 61% đồng nhất về trình tự với protein 140 axit amin. Tính tương đồng chưa từng được nhận diện giữa hai protein này xác định một họ các synuclein trong não người. Chúng tôi gọi protein 140 và 134 axit amin là α‐synuclein và β‐synuclein, tương ứng. Cả hai synuclein đều được biểu hiện chủ yếu trong não, nơi chúng tập trung tại các đầu dây thần kinh trước synapse.

Tóm tắt: Bốn dấu ấn sinh học của sự oxy hóa protein thần kinh [tỷ lệ W/S của synaptosomes được đánh dấu spin MAL-6, hàm lượng carbonyl protein phản ứng với phenylhydrazine, hoạt động của glutamin synthetase (GS), hoạt động của creatin kinase (CK)] ở ba vùng não [tiểu não, tiểu thùy đỉnh dưới (IPL), và hồi hải mã (HIP)] của bệnh nhân mắc chứng mất trí nhớ do bệnh Alzheimer (AD) và đối tượng kiểm soát cùng độ tuổi đã được đánh giá. Những điểm kết thúc này chỉ ra rằng protein trong não AD có thể bị oxy hóa nhiều hơn so với đối tượng kiểm soát. Tỷ lệ W/S của synaptosomes hồi hải mã và tiểu thùy đỉnh dưới AD lần lượt thấp hơn 30 và 46% so với các giá trị tương ứng của mô từ não kiểm soát; tuy nhiên, sự khác biệt giữa tỷ lệ W/S của synaptosomes tiểu não AD và kiểm soát là không đáng kể. Hàm lượng carbonyl protein tăng 42 và 37% lần lượt ở các vùng HIP và IPL AD so với tiểu não AD, trong khi hàm lượng carbonyl ở HIP và IPL kiểm soát là tương tự với tiểu não kiểm soát. Hoạt động của GS giảm trung bình 27% trong não AD; hoạt động CK giảm 80%. Sự biến đổi theo vùng não của các dấu ấn sinh học nhạy cảm với oxy hóa này tương ứng với các đặc điểm mô học bệnh AD đã được thiết lập (mật độ mảng bám lão hóa và đám rối sợi thần kinh) và được song song bởi sự gia tăng của các vi tế bào miễn dịch. Những dữ liệu này chỉ ra rằng những vùng não có mật độ mảng bám lão hóa của AD có thể đại diện cho môi trường có căng thẳng oxy hóa tăng cao.

Vai trò của các quá trình viêm của tế bào đĩa trong bệnh Alzheimer đã được nêu bật bởi các nghiên cứu dịch tễ học gần đây xác lập chấn thương đầu là một yếu tố rủi ro quan trọng, và việc sử dụng các tác nhân chống viêm là một yếu tố cải thiện quan trọng, trong bệnh này. Bài tổng quan này đang tiến xa giả thuyết rằng sự kích hoạt mãn tính của các quá trình viêm tế bào đĩa, phát sinh từ các tổn thương di truyền hoặc môi trường đến tế bào thần kinh và đi kèm với sự phân giải mãn tính của các cytokine và protein khác do tế bào đĩa mang lại, kích hoạt một chu trình cytokine của các sự kiện tế bào và phân tử với những hậu quả thoái hóa thần kinh. Trong chu trình này, interleukin-1 là tác nhân khởi đầu và điều phối chính. Interleukin-1 thúc đẩy tổng hợp và xử lý protein tiền thân β-amyloid của tế bào thần kinh, do đó tạo điều kiện cho sự lắng đọng liên tục của β-amyloid, và kích hoạt tế bào đĩa đồng thời thúc đẩy sự tổng hợp và giải phóng một số phân tử viêm và hoạt động thần kinh. Một trong số này, S100β, là một cytokine thúc đẩy sự phát triển của neurite, gây căng thẳng cho tế bào thần kinh thông qua các hành động dinh dưỡng và thúc đẩy sự rối loạn chức năng và chết tế bào thần kinh bằng cách làm tăng nồng độ canxi tự do trong tế bào thần kinh. Tổn thương tế bào thần kinh phát sinh từ các tổn thương tế bào thần kinh do cytokine này có thể kích hoạt viêm màng não với sự biểu hiện quá mức của interleukin-1, do đó sản xuất sự khuếch đại và tự duy trì chu trình cytokine này. Sự khuếch đại phản hồi bổ sung được cung cấp thông qua các yếu tố khác của chu trình. Sự phát triển mãn tính của chu trình cytokine này đại diện cho một cơ chế khả thi cho sự tiến triển của các thay đổi thoái hóa thần kinh dẫn đến bệnh Alzheimer.

Bệnh Alzheimer (AD) là một căn bệnh thoái hóa thần kinh tiến triển, đặc trưng bởi sự suy giảm trong trí nhớ hồi ức, trí nhớ làm việc (WM) và chức năng điều hành. Những ví dụ về rối loạn chức năng điều hành trong AD bao gồm khả năng chú ý chọn lọc và chia sẻ kém, không kiềm chế được các kích thích làm ảnh hưởng, và kỹ năng thao tác kém. Mặc dù sự suy giảm hồi ức trong quá trình tiến triển của bệnh đã được nghiên cứu sâu rộng và là tiêu chuẩn chẩn đoán AD có khả năng xảy ra, nhưng nghiên cứu gần đây đã khám phá sự suy giảm của WM và chức năng điều hành trong giai đoạn rối loạn nhận thức nhẹ (MCI), còn được gọi là giai đoạn tiền lâm sàng của AD. MCI là một giai đoạn quan trọng, trong giai đoạn này, sự tái cấu trúc nhận thức và tính dẻo dai thần kinh như sự bù đắp vẫn còn diễn ra; do đó, liệu pháp nhận thức có thể có tác dụng hữu ích trong việc giảm khả năng tiến triển của AD trong giai đoạn MCI. Việc theo dõi hiệu suất trên các nhiệm vụ trí nhớ làm việc và chức năng điều hành để theo dõi chức năng nhận thức có thể báo hiệu sự tiến triển từ nhận thức bình thường đến MCI và rồi đến AD. Bài tổng quan này theo dõi sự suy giảm WM qua lão hóa bình thường, MCI và AD nhằm làm nổi bật những khác biệt về hành vi và thần kinh giúp phân biệt ba giai đoạn này, nhằm hướng dẫn nghiên cứu tương lai về chẩn đoán MCI, liệu pháp nhận thức và phòng ngừa AD.

Bệnh Alzheimer (AD) là loại sa sút trí tuệ phổ biến nhất ở người cao tuổi. Việc điều trị AD vẫn là một nhiệm vụ khó khăn trong lâm sàng. AD có liên quan đến hệ vi sinh vật đường ruột bất thường. Tuy nhiên, vẫn còn ít thông tin về vai trò của việc ghép vi khuẩn phân (FMT) trong AD. Ở đây, chúng tôi đã đánh giá hiệu quả của FMT trong việc điều trị AD. Chúng tôi đã sử dụng mô hình chuột chuyển gen APPswe/PS1dE9. Các khiếm khuyết về nhận thức, sự tích lũy amyloid-β (Aβ) trong não và sự phosphoryl hóa của tau, tính đàn hồi synapse cũng như viêm thần kinh đã được đánh giá. Hệ vi sinh vật đường ruột và các sản phẩm chuyển hóa của nó là các axit béo chuỗi ngắn (SCFAs) đã được phân tích bằng phương pháp giải trình tự 16S rRNA và ¹H cộng hưởng từ hạt nhân (NMR). Kết quả của chúng tôi cho thấy rằng điều trị FMT có thể cải thiện các khiếm khuyết về nhận thức và giảm sự tích lũy amyloid-β (Aβ) trong chuột chuyển gen APPswe/PS1dE9. Những cải thiện này đi kèm với sự giảm phosphoryl hóa của protein tau và các mức độ của Aβ40 và Aβ42. Chúng tôi đã quan sát thấy sự gia tăng tính đàn hồi synapse trong chuột Tg, cho thấy rằng sự biểu hiện của protein mật độ hậu synapse 95 (PSD-95) và synapsin I đã tăng lên sau FMT. Chúng tôi cũng ghi nhận sự giảm của mức độ COX-2 và CD11b trong chuột Tg sau FMT. Chúng tôi cũng phát hiện ra rằng điều trị FMT đã đảo ngược sự thay đổi của hệ vi sinh vật đường ruột và SCFAs. Do đó, FMT có thể là một chiến lược điều trị tiềm năng cho AD.

Mô hình mosaic lỏng của màng plasma đã phát triển đáng kể kể từ khi được hình thành lần đầu cách đây 30 năm. Lipid màng không tạo thành một pha đồng nhất bao gồm các glycerophospholipid (GPL) và cholesterol, mà là một bức tranh của các miền với các thành phần sinh hóa độc đáo. Trong số các miền này, những miền chứa sphingolipid và cholesterol, được gọi là bè màng hoặc bè lipid, đã thu hút được nhiều sự chú ý trong những năm gần đây. Bè lipid có các tính chất vật lý hóa học độc đáo mà dẫn đến sự tổ chức của chúng thành các pha lỏng-được sắp xếp nổi trong một đại dương lỏng-crystalline của GPL. Những miền này kháng lại quá trình hòa tan bằng chất tẩy rửa ở 4 °C và bị không ổn định bởi các tác nhân làm giảm cholesterol và sphingolipid. Bè lipid về mặt hình thái được đặc trưng là các mảng màng nhỏ có đường kính hàng chục nanomet. Các protein tế bào và/hoặc ngoại sinh tương tác với bè lipid có thể sử dụng chúng làm phương tiện vận chuyển trên bề mặt tế bào. Do đó, bè hoạt động như những máy phân loại phân tử có khả năng phối hợp tổ chức không-thời gian của các con đường truyền tín hiệu trong những khu vực chọn lọc ('signalosomes') của màng plasma. Ngoài ra, bè còn đóng vai trò như một cổng vào cho nhiều tác nhân gây bệnh và độc tố khác nhau, chẳng hạn như virus gây suy giảm miễn dịch ở người 1 (HIV-1). Trong trường hợp của HIV-1, các miền vi líp trung gian đã trung gian cho các lắp ráp bên và các thay đổi cấu hình cần thiết cho sự hợp nhất của HIV-1 với tế bào chủ. Bè lipid cũng là những địa điểm ưa thích cho sự hình thành các hình thức bệnh lý của protein prion (PrP^Sc) và của peptide β-amyloid liên quan đến bệnh Alzheimer. Khả năng điều chỉnh trạng thái cân bằng của bè, sử dụng statin và các tương tự sphingolipid tổng hợp, mang lại những phương pháp tiếp cận mới cho các can thiệp điều trị trong các bệnh liên quan đến bè.

Quá trình lão hóa có sự tương quan với sự suy giảm dần dần trong chức năng tế bào và cơ quan bình thường; những thay đổi này trở nên trầm trọng hơn trong bệnh Alzheimer (AD). Cả trong lão hóa và AD đều có sự giảm chung về khả năng của cơ thể trong việc loại bỏ các hợp chất độc hại và, đồng thời, cung cấp cho não các yếu tố tăng trưởng và dinh dưỡng có liên quan. Các rào cản của não là mục tiêu của sự mất chức năng liên quan đến tuổi tác này; cả tế bào nội mô của hàng rào máu-não và tế bào biểu mô của hàng rào dịch não tủy giảm khả năng tiết ra chất đối với não và khả năng loại bỏ các hợp chất độc hại khỏi não. Ngoài ra, trong quá trình lão hóa bình thường và trong AD, tính thấm của các rào cản não tăng lên. Do đó, việc tiếp xúc nhiều hơn giữa nhu mô não với thành phần máu làm thay đổi môi trường thần kinh được kiểm soát chặt chẽ, điều này ảnh hưởng đến chức năng thần kinh. Điều thú vị là, các rào cản não không chỉ là những trở ngại đơn thuần cho việc đi qua của các phân tử và tế bào, mà còn là những tác nhân tích cực trong sự cân bằng nội môi của não, điều này vẫn cần được công nhận và nghiên cứu thêm trong bối cảnh sức khỏe và bệnh tật. Trong bài viết này, chúng tôi cung cấp một tổng quan về cách các rào cản não thay đổi trong quá trình lão hóa và trong AD và cách những quá trình này ảnh hưởng đến chức năng não.